Investigadores proporcionan una nueva compresión acerca del dolor crónico, con el que viven en el mundo millones de personas, conocido como dolor neuropático y provocado por un daño en los nervios. Ha sido un misterio la manera de como el dolor persiste, y hasta hoy los tratamientos eran ineficaces.

Afortunadamente, investigadores del Instituto Scripps de Investigación, con un nuevo enfoque conocido como metabolómica, descurbieron una importante pista: dimetilesfingosina (DMS), un subproducto de pequeñas moléculas de las membranas celulares del sistema nervioso.

En su nuevo estudio, los cientí­ficos encontraron que DMS se produce a niveles anormalmente altos en la médula espinal de ratas con dolor neuropático y parece causar dolor cuando se inyecta. Los hallazgos sugieren que la inhibición de esta molécula podrí­a ser un objetivo fructí­fero para el desarrollo de fármacos.

“Creemos que este es un gran paso adelante en la comprensión y el tratamiento del dolor neuropático, y también una demostración sólida de la potencia de la metabolómica,” dijo Gary J. Patti, un investigador asociado de Investigación Scripps en el estudio, y ahora un profesor asistente de la genética, la quí­mica y la medicina en la Universidad de Washington en St. Louis. Patti es uno de los autores del informe sobre el estudio, que apareció en lí­nea en la revista Nature Chemical Biology el 22 de enero de 2012.

Los cientí­ficos que quieren entender lo que hace que las células enfermas diferentes de las células sanas a menudo han buscado diferencias en los niveles de expresión de los genes o las proteí­nas celulares ”“ los enfoques conocidos respectivamente como la genómica y la proteómica. Metabolómica, por el contrario, son las diferencias entre los niveles de metabolitos de pequeñas moléculas, tales como azúcares, vitaminas y aminoácidos, que sirven como bloques de construcción de los procesos celulares básicos. “Estas son las moléculas que en realidad están siendo transformados en la actividad celular , y el seguimiento de ellas proporciona información más directa sobre lo que está sucediendo a nivel bioquí­mico “, dijo Patti.

La metabolómica es cada vez más usado para encontrar los marcadores bioquí­micos o las firmas de las enfermedades. Uno de los más confiado-a “metaboloma” bases de datos, METLIN, se creó en el Scripps Research en 2005, y ahora contiene datos de miles de metabolitos encontrados en humanos y otros organismos. Sin embargo, en este caso el equipo de investigación espera hacer algo más que encontrar un marcador del metabolismo del dolor neuropático.

“La idea era aplicar el análisis de metabolómica para entender la base bioquí­mica de la enfermedad el dolor neuropático y revela potenciales dianas terapéuticas”, dijo Gary Siuzdak, investigador principal del estudio, que es profesor de quí­mica y la biologí­a molecular y director del Instituto de Investigación Scripps Centro para la metabolómica.”Llamamos ‘metabolómica terapéutica” este enfoque. “

Los cientí­ficos comenzaron con un modelo estándar del dolor neuropático en ratas de laboratorio. Patti, Siuzdak, y sus colegas muestra los segmentos de un nervio lesionado la pierna previamente tibial desencadenar el dolor neuropático, así­ como de las ratas plasma sanguí­neo y el tejido de las ratas ‘la médula espinal. Entonces, los cientí­ficos determinaron los niveles de metabolitos en los tejidos, y los compararon con los niveles de control de los animales.

Inesperadamente, los cientí­ficos encontraron que casi todas las principales anomalí­as en los niveles de metabolitos no estuvieron presentes en la fibra del nervio lesionado la pierna, ni en el plasma sanguí­neo, pero en el tejido de la “cuerno dorsal” región de la médula espinal que normalmente recibe las señales de la tibia los nervios y las transmite al cerebro. “Después de que el nervio está dañado, se degrada y se reconstruye en el sitio de la lesión, pero la remodelación también se produce, posiblemente durante un perí­odo más largo, en el extremo del nervio donde se conecta con el asta dorsal las neuronas “, dijo Patti.

A continuación, los investigadores establecieron una prueba para ver cuál de los metabolitos anormales en el tejido alterado asta dorsal puede provocar sí­ntomas de dolor de señalización en los cultivos de tejido de la médula espinal de ratas. Metabolito se destacó ”“ una molécula pequeña que no aparece en ninguna de las bases de datos metaboloma. Patti finalmente determinó que la molécula se DMS, un subproducto de las reacciones celulares aparente participación de esfingomielina, en una pieza fundamental para las fundas aislantes de fibras nerviosas. “Esta es la primera caracterización y cuantificación de DMS como un compuesto de origen natural”, señaló Patti. Cuando los cientí­ficos lo inyectaron en las ratas sanas, a una dosis similar a la encontrada en las ratas con lesión del nervio, que el dolor inducido.

DMS parece ser la causa del dolor, al menos en parte, al estimular la liberación de moléculas pro-inflamatorias de las neuronas células de soporte llamadas astrocitos.Patti, Siuzdak, y sus colegas están tratando de averiguar más acerca de DMS de los mecanismos que inducen dolor ”“ y están probando inhibidores de la producción de DMS que puede llegar a ser tratamientos efectivos o preventivas del dolor neuropático.

“Estamos muy emocionados acerca de este enfoque terapéutico metabolómica”, dijo Siuzdak. “De hecho, ya estamos involucrados en varios proyectos en los que los metabolitos se nos da una indicación directa de la bioquí­mica enfermedad y los tratamientos posibles.”